高强度聚焦超声的原理及临床应用

所属栏目:聚焦超声手术  作者:周丁华   发布时间:2018-07-09

导语:循证医学表明,目前治愈肝脏、胰腺、乳腺、子宫等实体肿瘤的首选方法仍是手术切除。科技进步促使开放式外科向创伤更小的方向发展,各种介入性微创治疗方法包括经皮射频消融、微波凝固等在临床已得到广泛应用。

高强度聚焦超声的原理及临床应用

几十年来人们一直期望能够达到真正意义上的非侵入性肿瘤消融,早在1942年Lynn就提出了高强度聚焦超声(highintensityfocusedultrasound,HIFU)的概念;1958年Fry将HIFU技术用于开颅治疗Parkinson病的实验研究,发现超声波束可以在机体选定的深度产生一个较好的焦域破坏靶组织又不损伤邻近组织;1956年Burov首次提出肿瘤治疗瞬时高强度超声比长时间低强度超声辐照效果更好;20世纪90年代末王智彪等将HIFU用于抗早孕,并且率先将该技术用于临床治疗肝癌、乳腺癌等疾病。


  一、HIFU的基本原理
  热效应:目前公认的能杀死或损伤细胞的主要原因是HIFU产生的局部高温效应。灭活肿瘤细胞的临界温度为42.6~43.0℃,而正常细胞为45℃。早期的温热疗法是利用癌瘤在组织学上的血流灌注缺陷及对超声的吸收及散热系数的不同行肿瘤治疗,而HIFU聚焦的超声束不仅具有同样的功能,而且能在焦点达到很高的声强,使声能迅速被组织吸收并转化为热能,在局部瞬间产生70℃以上的高温,照射时间不足1s肿瘤细胞即可发生凝固性坏死达到热消融的目的。熊六林等在对10头猪肾和离体肾癌的研究中发现,HIFU可致组织细胞发生凝固性坏死、溶解性坏死、裂解性坏死及变性等。组织坏死具有明显的病理形态学改变,而变性尽管在光镜下形态学变化不明显,但细胞也已丧失功能,达到抑制肿瘤生长的作用。机械效应:是指体内受到超声作用的组织细胞分子结构的高频振荡,强烈变化的力学作用即机械效应引起细胞溶解、功能改变、DNA大分子降解及蛋白质变性,并可造成细胞间粘滞系数降低,细胞分离脱落。
  

空化效应:超声强度过高时由于声压幅值很大,正负压交替出现,组织内部微小气泡在这种正负压力作用下发生压缩、膨胀而破裂,引起能量释放及局部温度瞬时升高,导致细胞坏死,微观上发生了机械牵拉和热损伤的结合。但是空化效应是随机产生的,组织破坏更容易发生在有微气泡的邻近区域,组织破坏不均匀,无法对整个靶区进行彻底治疗。
  

除了以上效应,HIFU可能尚有以下作用:(1)破坏肿瘤滋养血管:Yang等应用高强超声照射肝脏时发现直径小于0.2mm的血管可被直接破坏,但对大血管较安全。关利铭等应用微血管技术、染料灌注和病理检查相结合的方法建立鼠肝动物模型,实验观察发现直径小于200μm的肿瘤微血管立即被破坏(550W/cm2,4s)。此外,HIFU可阻止血管生成因子的产生,破坏再生的内皮细胞及其形成的管腔,在多环节阻断肿瘤血管再生。王文见等认为高强度超声中也可使微小血管收缩关闭,损伤血管内皮细胞,形成血栓,使其不能继续向肿瘤供血,有利于防止肿瘤转移;另外,迟发的组织坏死同样可抑制肿瘤的增生和转移,可能由于继发性受照射区微循环破坏所致。而大血管如腹主动脉管径粗、血流速度较快、较长照射时间时由于血流散热作用不会造成血管损伤;(2)免疫功能:Yang等观察到肿瘤原发灶消退的同时,远处转移灶也会发生消退,认为HIFU治疗后能提高机体对肿瘤的特异性和非特异性免疫能力。肿瘤细胞的杀伤作用可间接促进辅助性T3淋巴细胞(Th)的发育、成熟、激活细胞毒性淋巴细胞(CTL)对肿瘤细胞的细胞毒作用,促进淋巴细胞产生细胞因子。Madersbacher等分析HIFU治疗后的前列腺标本时发现,围绕凝固性坏死区域的基底分泌性上皮细胞热休克蛋白HSP27的表达明显增加,有可能是诱导机体免疫反应重要因子之一。已发现HSP27高度表达的乳腺癌细胞能激发外周血淋巴细胞增殖并能增强B细胞和T细胞对肿瘤细胞的溶解作用。关于HIFU提高机体免疫功能的确切机制和临床疗效尚待进一步研究;(3)可作为肿瘤综合治疗的一部分。热疗对放疗有增敏效应,主要是因为热疗对血供较差的乏血、乏氧的肿瘤细胞及S期细胞更容易产生热蓄积作用而将其破坏,提高放疗的效果,联合使用可减少放疗剂量。很多化疗药物对血供少和代谢静止期的组织细胞不敏感,热疗弥补了化疗的不足,使更多肿瘤细胞进入增殖周期,有利于化疗药物发挥更好的疗效。熊树华等应用HIFU与碘油动脉栓塞联合治疗后发现超声治疗剂量可明显减低,可能是肝组织变性后改变了吸收系数,阻断了肝脏的血供,减少了靶区热量的丢失。治疗方法的联合应用减少了治疗时间和发射功率,因此减少了并发症发生的可能性,提高了治疗效果。
  

治疗区域的概念与治疗剂量:HIFU主要利用超声波的透射性,将体外较低能量超声波聚焦于体内深部肿瘤病灶,通过聚焦区高能超声产生的瞬态高温效应和空化效应杀死肿瘤细胞。不同的剂量参数可以使组织产生相异的变性坏死,变性坏死的范围也称治疗区域。Damianou等首先发现在保证其他物理参数不变的情况下,HIFU所致凝固性坏死组织的大小和形状与治疗剂量有关。TerHaar等报道当辐照时间一定时,治疗区域体积随着声强的增加而变大;声强一定时,随着辐照时间的增加,治疗区域体积也增加。随着声强和辐照时间的增加,靶组织吸收的声能越多,热传导更明显。刘宝琴等测量并比较新鲜离体牛肝损伤灶的体积后认为,治疗区域的体积随治疗深度的增加而减小(呈指数规律递减),治疗时间相同的情况下,形态上由锥体逐渐过渡为椭圆体。
  

沙卫红等发现HIFU治疗区域的形成与HIFU工作频率、输出功率及治疗时间呈密切正相关。对于浅表组织病灶的治疗,高频治疗头消融的效率和质量均优于低频治疗头,而后者对于需要精确适形治疗和实时观察的深部组织病灶更具优势。龚忠兵等认为,在一定范围内(≥56℃)使用小剂量长时间治疗与大剂量短时间治疗取得近似的效果,且可以避免大剂量治疗时导致患者疼痛增加、皮肤损伤及肿瘤周围正常组织的损伤,不会影响温度的再次上升。对于较深部位的组织,使用小剂量无法达到效果时,则必须使用大剂量组合。
  

因此在治疗时可以根据治疗剂量的需要选取不同的参数以达到最佳效果。高度血管化的肿瘤尽管临床照射时间经常需要超过3s,但是早期研究表明短期的照射效果不依赖于组织灌注,而温热治疗技术则受到组织灌注的巨大影响。
  

靶区内组织的坏死体积取决于两方面:(1)治疗剂量:它与换能器的输出功率、聚焦参数、频率、单次脉冲时间和治疗总时间有关;(2)活体组织的生物学特性:由于生物组织的结构、密度、功能、血供状态和靶区深度不一样,使超声在不同组织中的传播速度、吸收和衰减各有差异。这些多变量因素使超声治疗剂量学研究成为一个非常复杂的问题。


  二、临床应用
  20世纪50年代HIFU首先应用于治疗中枢神经系统疾病(Parkinson病)。尽管取得了一定的成功,但是治疗需颅骨切开并且疗效短暂。随后几十年中这项技术基本上限于实验室研究,直到90年代HIFU作为非侵入性治疗仪器再次出现。此时起人们对其具有的各种临床特性产生了巨大的兴趣。
  

临床治疗研究较成熟的为前列腺癌。1993年Foster等将HIFU首次用于治疗前列腺癌,众多学者从不同的方面进行研究,已经取得了可喜的成绩。Chaussy等对所治疗的184例前列腺癌患者进行了随访,结果显示活检阴性率在80%以上,而且97%的患者前列腺特异性抗原维持在低水平。2001年法国学者Gelet研究了102例失去根治机会的老年前列腺癌患者,HIFU治疗后平均随访19(3~76)个月,总有效率66%,治疗前后PSA的变化有统计学意义,而且疗效较放疗效果好。日本、美国等多位学者报道了HIFU治疗前列腺肥大,较有代表性的是1999年美国的Sanghvi等报道的在美国、加拿大、日本组成3个临床中心对62例前列腺肥大患者进行了经直肠HIFU治疗并连续观察1~2年的研究结果,肯定了HIFU治疗前列腺肥大的可行性和有效性。
  

邹建中等报道超声引导37例乳腺癌的HIFU治疗,未发生周围正常结构如皮肤、胸大肌及肺组织的损伤,定位准确可靠。李传行等治疗了18例胸腹壁转移瘤,其中13例发生完全性坏死,5例发生大部分坏死(范围>80%),12例疼痛消失,HIFU的总有效率为100%,只有少数病例出现Ⅰ度烧伤,1例出现回肠穿孔,这与治疗俯卧体位有很大关系。Madersbacher等进行了有关HIFU配合放疗及化疗治疗睾丸癌的小样本(4例)临床实验研究,认为HIFU结合放、化疗治疗睾丸癌是一种微创、并可以保留器官的安全可行的治疗方法。但由于例数较少,仍需临床进一步探索治疗模式及并发症的预防。
  

2000年Vaezy等首先将HIFU用于裸鼠子宫肌瘤模型的治疗,治疗后1个月内肿瘤体积平均缩小91%,与安慰治疗组比较差异有显著性。杨竹等对20例HIFU治疗后手术切除的子宫研究表明,HIFU能聚焦照射人体子宫平滑肌瘤细胞造成不可逆性凝固性坏死,不仅对离体的肿瘤具杀伤作用,对活体肌瘤亦有肯定的灭瘤作用,可望成为能被广泛接受的无创性治疗子宫平滑肌瘤的新技术。
  

何申戌等总结了HIFU应用869例患者的治疗结果,其中包括肝癌、乳腺癌、恶性骨肿瘤及软组织肿瘤等26种肿瘤,结果显示对盆腹腔的恶性实体肿瘤、子宫肌瘤和前列腺疾病均具有明显的疗效。伍烽等在研究体外HIFU治疗恶性肿瘤时未发现严重并发症。
  

熊六林等在治疗21例晚期胰腺癌时发现由于声能大量衰减造成肿瘤靶区温升降低,尽管这种温升及所持续的时间不足以引起肿瘤组织的凝固性坏死,但起到抑制肿瘤生长、延迟死亡的作用。因此评价效果时就不能简单地以肿瘤大小来判断,而应对肿瘤的生存或被杀灭状态进行判断。作者认为受不同病种、生长方式、分期、全身状况等因素的影响,HIFU治疗目的和预后也不相同,评价标准也不是唯一的。建立正确完善的评价体系需要今后在长期工作中进行摸索。
  

优势与不足:与手术相比HIFU具有无创性,并发症很少。与放疗相比,HIFU可以在一次照射中即获得治疗剂量,也可对残留的病变或局部复发病灶进行重复治疗。HIFU的使用并不排斥传统的治疗方法,与放、化疗具有协同或增敏作用,因此可以联合应用。HIFU治疗不依赖组织类型,那些不太可能治疗的特殊肿瘤能够在HIFU高温声场中被灭活,这是HIFU优于放疗和化疗之处。陈文直等认为HIFU不仅能够进行三维适形治疗,可安全破坏肿瘤,而且对小动脉以上的血管无损伤,适于重要血管毗邻肿瘤的治疗,使大血管毗邻的肿瘤得以安全治疗。
  

在早期的HIFU体外肿瘤治疗中,Visioli等证实了肝脏、肾脏及前列腺的治疗中很少发生与治疗相关的症状,最严重的症状只有2例(2/14)暴露部位发生了中等程度的疼痛。Vallancien等报道治疗浅表膀胱肿瘤时,除了2例(2/20)发生皮肤灼伤外基本无并发症发生。近来更多的报道认为局部疼痛、暂时发热及皮肤灼伤是最常见的并发症。
  

还有一些资料来源于经直肠HIFU治疗前列腺癌的报道,并发症与手术及射频治疗相似,最严重的并发症是由于直肠壁的损伤导致直肠尿道漏。随着仪器设备安全性能的改进(如直肠壁的冷却),以上并发症一般不会出现。还有报导,治疗中无意损伤靶肿瘤邻近的脏器、反复消融造成组织坏死、细菌侵入后脓肿形成,但这些并发症综合报道的发生率低于1%。与之不同的是,汪伟等报道行骨肿瘤治疗时患者发生肺转移、局部复发、神经损伤、病理性骨折及皮肤损伤等并发症,总的发生率为36%。严格掌握适应证和规范操作可减少治疗引发的损伤。
  

术中温度监测:MR成像中T1弛豫时间、水分子弥散常数、质子共振频移都与温度变化呈线性相关,利用这一特点可以在HIFU治疗时监测肿瘤内部温度的变化并能描绘HIFU治疗时深部脏器各部位的温度分布图。监测的连续性和成像的可重复性使HIFU治疗过程中温度监测成为可能。但是MRI测温易受呼吸运动影响、成像时间较长、价格昂贵、对HIFU设备的兼容性及环境要求较高等使其应用受限,在美国,MR测温也仅限于大的研究中心开展,因此目前迫切需要探寻经济、实时、无创的测温手段。Maass等试图用组织温度变化影响超声回波的原理来估算组织的温度,但还受很多条件限制。钱祖文等采用超声反演法对HIFU过程中焦点温度进行测量,动物实验结果显示测温精度在±3℃左右。如果临床应用成功,将对治疗标准的制定及HIFU的普及应用产生深远的影响。
  

HIFU治疗作为一种新型治疗方法已经成功应用于肿瘤和非肿瘤治疗,并显示出其独特的优势,该法治疗可延长患者生命,减轻痛苦、改善生活质量。随着临床应用中大量病例的积累及无损测温等问题的解决,HIFU治疗方法将得到不断完善。
  

目前,国内HIFU治疗机的研制厂家主要有重庆海扶(HIFU)技术有限公司、北京源德生物医学工程有限公司、上海爱申科技发展股份有限公司等。二炮总医院全军肝胆胃肠中心以外科医生的视野,率先成立HIFU肿瘤外科中心,将HIFU技术应用于实体肿瘤术前治疗,大量的数据表明,提高了实体肿瘤的手术切除率,减少了应术中操作导致的肿瘤细胞播散,提高了肿瘤病人的远期治疗效果。

 

高强度聚焦超声的原理及临床应用

职称:主任医师 所属医院:二炮总医院

周丁华,男,医学博士后,主任医师。毕业于第三军医大学,并在香港大学玛丽医院肝胆胰外科及肝移植外科接受系统的专业训练。现为全军肝胆胃肠病中心主任、二炮总医院肝胆外科及肝移植中心主任。长期从事普通外科,致力于普通外科疾病的腔镜外科手术治疗。 
  近年侧重肝脏移植及肝脏干细胞移植的临床工作,主持开展了包括经典原位肝移植、背驮式肝移植、减体积肝移植、右半肝供肝成年活体肝移植等多种肝移植手术,取得连续开展肝移植手术128例无围手术期死亡的佳绩。主持开展的研究课题“肝移植受者急性排斥反应期血清蛋白质组的研究”、“右半肝供肝成年活体肝移植的临床研究”分别获得全军“十一五”科研基金资助及二炮医学科研基金重大项目资助。
  近期在国内率先将肝脏干细胞移植技术应用终末期肝病的围手术期处理,并开展了系列临床与实验研究,拓展了肝脏手术的应用范围,也为终末期肝病患者等待肝脏赢得了宝贵时间。  

医院地址:北京市西城区新街口外大街16号  
  联系电话:13910567335,13488816301

原文地址:http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/zhdh2k_93569.htm


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